抗日战争爆发后，任中共中央军委委员、八路军副总指挥（第18集团军副总司令）。与朱德总司令指挥八路军开赴华北前线，配合国民党军作战，取得平型关等战斗的胜利。尔后在华北敌后领导发动群众，扩大抗日武装，建立抗日根据地，指挥部队开展独立自主的游击战争；在与日军进行频繁战斗的同时，并与制造磨擦的国民党顽固派进行了坚决的斗争。1940年，在华北发动大规模的交通破袭战（史称百团大战），沉重地打击了日伪军，使全国军民受到鼓舞。

      1942年8月代理中共中央北方局书记，统一领导对敌斗争、整风学习、大生产和减租减息运动，实行精兵简政，领导华北军民渡过抗日战争最艰苦的阶段。

      1943年9月回延安参加整风运动。1945年6月当选为中共第七届中央政治局委员，并被任命为中央军委副主席兼总参谋长，协助毛泽东、朱德指挥对日军的大反攻。

      解放战争时期，任西北野战军（后为第一野战军）司令员兼政治委员、中国人民解放军副总司令。1947年3月初，国民党军胡宗南等部20多万人重点进攻陕甘宁解放区时，指挥仅2万余人的陕北部队和后勤机关，同十倍于己的敌军作战；在中共中央和解放军总部主动撤出延安后，根据毛泽东提出的作战方针，采取拖疲敌人的“蘑菇战术”，伺机集中优势兵力各个歼灭敌人，在一个半月内连续于青化砭、羊马河、蟠龙镇三战三捷，后又在沙家店歼敌两个旅，挫败国民党军对陕北的重点进攻，扭转了西北战局，有力地配合了人民解放军在其他战场的作战；1948年2、3月间率部在宜川、瓦子街一举歼敌五个旅，于4月22日收复延安。彭德怀出奇制胜，以劣势兵力战胜优势兵力的指挥艺术，丰富了毛泽东军事思想。

      1949年在解放军向全国进军的形势下，运用军事进攻与和平谈判方式，解放西北五省。任中共中央西北局第一书记、西北军政委员会主席、西北军区司令员。

      1950年10月，当美帝国主义侵略朝鲜、严重威胁中国边境安全时，他坚决拥护抗美援朝的决策，出任中国人民志愿军司令员兼政治委员，指挥中国人民志愿军，同朝鲜人民军一起，在七个月内连续进行五次战役，把以美国为首的“联合国军”赶回到“三八”线，迫使其转入战略防御，接受停战谈判。

      经过两年边打边谈，于1953年7月签订停战协定。朝鲜民主主义人民共和国最高人民会议常务委员会授予他“朝鲜人民共和国英雄”称号。1952年4月回国，主持中共中央军委日常工作。从1954年9月起任国务院副总理兼国防部部长和国防委员会副主席；他以极大的魄力，领导实行军队组织机构和重大制度的改革，改善武器装备，组建技术兵种，举办各类军事学校和研究机构，实施正规的军政训练，建立第一线国防筑城体系，促进人民解放军在保持优良传统的基础上，实现从单一兵种到诸军兵种合成军队的历史性转变。

　
      1955年被授予中华人民共和国元帅军衔和一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章；1956年被选为中共第八届中央政治局委员。

      1959年7月，彭德怀在中共中央政治局扩大会议（庐山会议）期间，不顾个人安危，为民请命，勇于直言，写信给毛泽东主席，对“大跃进”和人民公社化运动中的错误提出批评，遭到错误的批判，并在中共八届八中全会上被错定为“右倾机会主义反党集团”的首领，免去国防部长等职务。

      1962年6月，彭德怀愤然给中共中央和毛泽东写信（八万言书），反驳庐山会议强加给他的不实之词，坚持真理，再次受到错误的批判和审查——贺龙受命成立彭德怀专案组进行审查，但无结果。

      1965年9月23日，毛泽东在中南海最后一次接见彭德怀，对其承认“也许真理在你那边”，并对在场的其他中央领导同志称“我过去反对彭德怀同志是积极的，现在要支持他也是诚心诚意的。对老彭的看法应当是一分为二，我自己也是这样……在我的选集上，还保存你（彭德怀）的名字。为什么一个人犯了错误，一定要否定一切呢？”

      彭德怀最终被派往四川担任中共中央西南局“三线”建设委员会第三副主任一职——在另一个特殊的战场上，他顾全大局，忍辱负重，高举真理之旗，进行艰苦卓绝的工作；他正气凛然，威武不屈，用生命做了最后抗争的可歌可泣的悲壮历程。

      1966年，“文化大革命”爆发后，彭德怀又遭到林彪、“四人帮”反革命集团的无端诬陷和严重迫害，被红卫兵从成都押回北京，惨遭批斗、关押，他据理斗争，坚贞不屈；由于长期的摧残和折磨，他身患结肠癌，于1974年11月29日14时52分在北京含冤辞世。